Cílení na izoformy kasein kinázy 1 u lidského melanomu

Kód projektu
MUNI/C/0011/2020
Období řešení
2/2020 - 12/2020
Investor / Programový rámec / typ projektu
Masarykova univerzita
Fakulta / Pracoviště MU
Přírodovědecká fakulta

Maligní melanom je zhoubný nádor kůže, jehož incidence se každoročně zvyšuje. Je zodpovědný za většinu úmrtí souvisejících s rakovinou kůže a je charakterizován velmi špatnou prognózu. Patří mezi paté nejčastější nádorové onemocnění u mužů a šesté u žen.
Změny v signálních drahách a genetické aberace v melanocytech vedou k jejich maligní transformaci, nekontrolovatelné proliferaci a zvýšení migračního a invazivního potenciálu. Tyto vlastnosti zapříčiňují to, že je melanom jedním z nejagresivnějších nádorových onemocnění vůbec.
Řídící mutací v melanocytech je mutace v genu BRAF V600E. Byla proto vyvinuta léčiva (BRAF inhibitory) cílící právě na tuto mutaci. Výsledky léčby byly z počátku ohromující, jenže bylo zjištěno, že u většiny pacientů dochází po určité době k vzniku rezistence a buňky se stávají k léčbě necitlivými. Zásadní otázkou tedy je, proč se buňky stávají rezistentními a jak je možné to překonat.
Jako řešení se zdá cílit na komponenty Wnt signální dráhy, která skrze své dvě větve kontroluje všechny aspekty nádorové biologie. Její součástí je také proteiny kasein kináza 1 (CK1), který je v melanomu vysoce exprimován a je spojován se špatnou prognózou pacientů, proto se jeho inhibice jeví jako slibný přístup v léčbě melanomu.
Během svého výzkumu testuji různé CK1 inhibitory, speciálně připravené pro naši laboratoř, a to jak samostatně, tak právě v kombinaci s BRAF inhibitory. Průběžné výsledky potvrzují naše teorie, že u buněk melanomu nebude docházet ke vzniku rezistence na BRAF inhibitory, pokud budou průběžně kultivovány také s inhibitory Wnt signální dráhy (CK1 inhibitory). Ty se v kombinaci s BRAF inhibitory jeví jako potenciálně velmi prospěšné při léčbě pacientů s mutaci BRAF V600E a dávají naději na jejich vyléčení. Dalším krokem v mém výzkumu je podrobnější otestování vybraných účinných CK1 inhibitorů v 2D a 3D migračních testech. Chci během nich potvrdit, že tyto látky skutečně inhibují Wnt signální dráhu v buňkách melanomu a jejich migraci. Při použitích těchto inhibitorů by tedy nemělo docházet ke vzniku rezistence na BRAF inhibitory, a navíc by mělo dojít k zastavení migrace nádorových buněk a tím pádem jejich rozšiřování dále do těla.